山東省中藥配方顆粒生產質量管理指南

第一章  總則

第一條  為規范我省中藥配方顆粒生產質量管理，依據《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》（市場監管總局令第28號）、《藥品生產質量管理規范》（衛生部令第79號）、《國家藥監局關于發布〈中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求〉的通告》（2021年第16號）以及《國家藥監局 國家中醫藥局 國家衛生健康委 國家醫保局關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》（2021年第22號），制定本指南。

第二條  本指南適用于山東省中藥配方顆粒生產質量管理及監督管理。

第三條  本指南所規范事項，國家藥監局另有規定的，從其規定。

第四條  從事中藥配方顆粒生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規范，建立健全中藥配方顆粒生產質量管理體系，保證中藥配方顆粒生產持續合規。

第五條  中藥配方顆粒生產企業應當按照藥品生產質量管理規范運行維護藥品質量管理體系，對中藥配方顆粒進行有效地質量控制，切實履行藥品全生命周期的主體責任和相關義務，實施生產全過程管理，建立產品質量追溯體系，實現來源可查、去向可追。

第二章  機構和人員

第六條  企業的關鍵人員以及質量保證、質量控制等人員應當為企業的全職在崗人員。

第七條  企業的質量管理部門應當有專人負責中藥材和中藥飲片的質量管理。

專職負責中藥材和中藥飲片質量管理的人員應當至少具備以下條件：

（一）具有中藥學、生藥學或相關專業大專以上學歷，并至少有三年從事中藥生產、質量管理的實際工作經驗；或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際工作經驗。

（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真偽優劣的能力。

（三）具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力。

（四）根據所生產品種的需要，熟悉相關毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。

第八條  從事中藥材炮制操作人員應當具有中藥炮制專業知識和實際操作技能；從事毒性中藥材等有特殊要求的生產操作人員，應當具有相關專業知識和技能，并熟知相關的勞動保護要求。

第九條  負責中藥材采購及驗收的人員需具備鑒別中藥材真偽優劣的能力，從事養護、倉儲保管人員需掌握中藥材、中藥飲片貯存養護知識與技能。

第十條  企業由專人負責培訓管理工作，培訓的內容包括中藥專業知識、崗位技能和藥品生產質量管理規范相關法規知識等。

第十一條  進入生產區的人員應進行更衣、洗手；進入潔凈區的工作服的選材、式樣及穿戴方式應符合通則的要求；從事對人體有毒、有害操作的人員應按規定著裝防護，其專用工作服與其他操作人員的工作服應分別洗滌、整理，避免交叉污染。

第三章  廠房與設施

第十二條  生產區與生活區嚴格分開，不得設在同一建筑物內；中藥標本室應當與生產區分開。

第十三條  廠房與設施應當按生產工藝流程合理布局，并設置與其生產規模相適應的廠房操作間，有良好的除塵、通風、水蒸氣控制及防止污染和交叉污染等設施。同一廠房內的生產操作之間和相鄰廠房之間的生產操作不得互相妨礙。

第十四條  中藥材和中藥飲片的挑揀、篩選、切制（干切）、粉碎、混合等操作易產生粉塵的，應當采取有效措施，以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、通風設施或者設置專用廠房（操作間）等。

第十五條  中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并進行在線清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時，應當有專用區域。浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作，其潔凈度級別應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別一致。

第十六條  以毒性中藥材為原料，生產加工的中藥配方顆粒，加工、炮制、生產應使用專用設施和設備，并與其他生產區嚴格分開，生產的廢棄物應經過處理并符合要求。

第十七條  廠房地面、墻壁、天棚等內表面平整，易于清潔，不易產生脫落物，不易滋生霉菌；有防止昆蟲或其他動物等進入的設施，滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等不得對設備、物料、產品造成污染。

第十八條  倉庫有足夠空間，面積與生產規模相適應。中藥材、中藥飲片、中間產品、中藥配方顆粒應分庫存放；有特殊要求的物料應當設置專庫存放。倉庫內應當配備適當的設施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監控，保證物料按照規定條件貯存；貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當的設施（如專庫、冷藏設施）。

第四章  設備

第十九條  應根據中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒的不同特性及生產工藝的需要，選用能滿足生產工藝要求的設備。

第二十條  與中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒直接接觸的設備、工具、容器應易清潔消毒，不易產生脫落物，不對中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒質量產生不良影響。

第二十一條  中藥配方顆粒生產用水至少應為飲用水，企業定期監測生產用水的質量，飲用水每年至少一次送相關檢測部門進行檢測。

第五章  物料和產品

第二十二條  生產所用原輔料應當符合相應的標準，與中藥配方顆粒直接接觸的包裝材料應當符合藥用要求，分別編制批號并管理；所用物料不得對中藥配方顆粒質量產生不良影響。

第二十三條  中藥配方顆粒生產企業每次接收中藥材應當按產地、供應商、采收時間、藥材規格等進行分類，分別編制批號，并按照要求建立追溯體系。

第二十四條  購入的中藥材，每件包裝上應有明顯標簽，注明品名、規格、數量、產地、采收（初加工）時間等信息，毒性中藥材等有特殊要求的中藥材外包裝上應有明顯的標志。

第二十五條  中藥配方顆粒應選用能保證其貯存和運輸期間質量的包裝材料或容器。直接接觸中藥配方顆粒包裝的標簽至少應當標注或能查詢備案號、名稱、中藥飲片執行標準、中藥配方顆粒執行標準、規格、生產日期、產品批號、保質期、貯藏、生產企業、生產地址、聯系方式等內容。

第二十六條  中藥材、中藥飲片應按質量要求貯存、養護，貯存期間各種養護操作應當建立養護記錄；養護方法應當安全有效，以免造成污染和交叉污染。

第二十七條  中藥材、中藥飲片應制定復驗期，并按期復驗，如遇影響質量的異常情況須及時復驗。

第二十八條  中藥材、中藥飲片和中藥配方顆粒的運輸應不影響其質量，并采取有效可靠的措施，防止中藥材、中藥飲片和中藥配方顆粒發生變質。

第二十九條  中藥配方顆粒生產過程中，符合要求的中藥材制成中藥飲片后，根據中藥配方顆粒生產工藝要求，應在工藝規程中建立投料方案。可制定混批調配等處理方法，以解決原料質量波動問題；按照規定的工藝，經提取、分離、濃縮后得到中間體，并制定適宜的生產工藝規程。

第六章  文件管理

第三十條  應當制定控制產品質量的生產工藝規程和其他標準文件：

（一）制定中藥材和中藥飲片養護制度，并分類制定養護操作規程；

（二）制定每種中藥配方顆粒的生產工藝規程，內容包括生產所用中藥飲片前處理、中藥提取和制劑等過程，制定每種干浸膏的出膏率限度范圍，各關鍵工序的技術參數必須明確，如標準投料量、提取、濃縮、干燥、過篩、混合、貯存等要求，并明確相應的貯存條件及期限；

（三）根據中藥飲片質量、投料量等因素，制定每種干浸膏的出膏率限度范圍；

（四）制定每種中藥材、中藥飲片、中間產品、中藥配方顆粒的質量標準和檢驗方法。

第三十一條  應當對從中藥材的前處理到中藥提取物等整個生產過程中的生產和質量管理情況進行記錄，并符合下列要求：

（一）幾個批號的中藥飲片混合投料時，應當記錄投料所用每批中藥飲片的批號和數量。

（二）中藥提取各生產工序的操作至少應當有以下記錄：

1.中藥飲片名稱、批號、投料量及復核投料記錄；

2.提取工藝的設備編號、加水量、升溫時間、煎煮時間、煎煮溫度、提取次數等記錄；

3.濃縮和干燥工藝的設備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數量記錄；

4.其他工序生產操作記錄；

5.中藥飲片廢渣處理記錄。

第七章  生產管理

第三十二條  應當建立編制中藥配方顆粒生產日期的操作規程。生產日期確定不得遲于產品成型操作開始日期，不得以產品包裝日期作為生產日期。

第三十三條  應當建立編制中藥配方顆粒批號的操作規程，每批中藥配方顆粒應當編制唯一的批號。在中藥配方顆粒成型前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批。

第三十四條  中藥配方顆粒的生產工藝驗證可按照提取工藝和制劑工藝分段進行驗證，同一品種不同生產批量均應進行工藝驗證，由同一批次顆粒分裝為不同包裝形式（單劑量小袋、多劑量調劑包）的產品，可按照工序進行驗證。

第三十五條  中藥配方顆粒應當按照備案的生產工藝進行生產，并符合國家藥品標準。國家藥品標準沒有規定的，應當符合省級藥品監督管理部門制定的標準。

第三十六條  中藥配方顆粒生產企業所用的中藥飲片必須按照國家藥品標準炮制；國家藥品標準沒有規定的，必須按照省級藥品監督管理部門制定的中藥材標準和中藥炮制規范炮制，飲片規格符合備案工藝要求。屬于產地趁鮮切制目錄的品種，可以在產地切制成符合該品種投料的中藥飲片規格，經企業檢驗合格后方可投料提取。

第三十七條  應當對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。中藥配方顆粒提取用溶媒至少為飲用水，不得使用酸堿、有機溶媒。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制微生物污染，防止變質。 

第三十八條  中藥材應當按照規定進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其他炮制加工。未經處理的中藥材不得直接用于中藥配方顆粒的提取加工，對于濕法處理后直接投料提取的中藥飲片，其投料量應當按照凈制收率折干進行折算，具體計算方法，企業應當有相應規定。

第三十九條  應當使用流動的飲用水清洗中藥材，用過的水不得用于清洗其他中藥材。不同的中藥材不得同時在同一容器中清洗、浸潤。凈制后的中藥材和中藥飲片不得直接接觸地面。中藥材、中藥飲片晾曬應有有效的防蟲、防雨等防污染措施。

第八章  質量管理

第四十條  生產中藥配方顆粒所需中藥材，能人工種植養殖的，應當優先使用來源于符合中藥材生產質量管理規范要求的中藥材種植養殖基地的中藥材。中藥材產地應相對穩定，提倡使用道地藥材。

第四十一條  中藥材和中藥飲片的質量應當符合國家藥品標準及省級中藥材標準和中藥飲片炮制規范，并在現有技術條件下，根據對中藥配方顆粒質量的影響程度，在相關的質量標準中增加必要的質量控制項目。

中藥材和中藥飲片的質量控制項目應當至少包括：

（一）外觀、性狀、顯微鑒別；

（二）中藥材和中藥飲片中所含有關成分的定性或定量指標；

（三）國家藥品標準及省級中藥材標準和中藥炮制規范中包含的其他檢驗項目。

第四十二條  中藥材和中藥飲片應按法定標準進行檢驗，如中藥材檢驗結果用于凈制、切制等炮制方法的中藥飲片質量評價，應經過評估，并制定與中藥飲片質量標準相適應的中藥材質量標準，引用的檢驗結果應在中藥飲片檢驗報告中注明。

第四十三條  應當建立生產所用中藥材和中藥飲片的標本，如原植（動、礦）物、中藥材使用部位、經批準的替代品、偽品等標本。

第四十四條  應當根據中間產品、中藥配方顆粒的特性和包裝方式以及穩定性考察結果，確定其貯存條件和貯存期限或保質期。

第四十五條  每批中藥材和中藥配方顆粒應當留樣，經過炮制后的中間產品應根據對炮制方法及炮制后質量變化情況評估中間產品是否留樣，留樣量至少能滿足鑒別的需要，留樣時間應當有規定。

第四十六條  應當建立藥物警戒體系，配備藥物警戒機構及專職人員，具有對中藥配方顆粒實施風險管理的能力。

第四十七條  中藥配方顆粒生產企業應建立中藥配方顆粒年度報告制度。年報內容應至少包括報告人基本信息、生產線基本情況、產品基本信息及生產情況、委托檢驗情況、變更情況、風險管理情況（不符合質量標準的產品批次調查處理情況、產品召回情況及其他需上報的情況）等。 

第四十八條  中藥配方顆粒生產企業的工藝、生產場地、生產設施設備等發生變更時，要經過系統全面的風險評估，根據評估結果進行相關研究或驗證，參照國家藥監局藥審中心發布的《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》執行。

第九章  產品發運與召回

第四十九條  每批產品均應當有發運記錄，根據發運記錄，應當能夠追查每批產品的銷售記錄情況，必要時應當能夠及時全部追回。對于中藥配方顆粒調劑設備及調劑軟件，應實現對調劑過程數據可追溯。

第五十條  應當建立產品召回制度，必要時可迅速有效地從醫療機構等銷售渠道召回任何一批存在安全隱患的產品。

第十章  附則

第五十一條  本指南自2023年11月1日起施行，有效期至2028年10月31日。